Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) все чаще упоминается как важная проблема здравоохранения. Она включает спектр заболеваний от стеатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и при наиболее неблагоприятном течении служит причиной развития цирроза и печеночной недостаточности. НАЖБП является диагнозом исключения, который устанавливают пациентам с гистологически подтвержденными заболеваниями печени, такими как алкогольная болезнь печени, но не употребляющим алкоголь в опасных дозах (в среднесуточной дозе 40 г и больше чистого этанола для мужчин и 20 г и больше для женщин) ¹. У многих больных поражение печени полиэтиологичное, например вследствие ожирения, злоупотребления алкоголем и диабета. В исследовательских целях важно по возможности избегать случаев стеатоза и стеатогепатита смешанного происхождения, однако для здравоохранения наиболее реалистичным является описание случаев многофакторной НАЖБП ².

Несмотря на то что «золотым стандартом» диагностики НАЖБП по-прежнему является биопсия печени, ее проведение не всегда возможно, особенно у пациентов с бессимптомным поражением. В связи с этим при диагностике для исключения других заболеваний печени проводят биохимические исследования, сканирование печени с анализом «столба затухания» и контрастную ангиографию. В настоящее время не существует стандартного метода лечения НАЖБП, который был бы основан на доказательной базе, поэтому целью терапии является ликвидация компонентов метаболического синдрома. Основной универсальный подход – диета и физические нагрузки ^{3, 4}. В таблице представлены некоторые медикаментозные подходы к лечению НАЖБП. Считается, что витамин Е, бетаин и силимарин уменьшают окислительное повреждение гепатоцитов, метформин и тиазолидиндион повышают чувствительность к инсулину (захват и утилизацию глюкозы), урсодезоксихолевая кислота оказывает цитопротекторное и антиапоптозное действие, а гемфиброзил и аторвастатин являются регуляторами жирового обмена.

Общепринятая точка зрения заключается в том, что эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) эффективны при лечении жирового гепатоза алкогольного происхождения5. Согласно данным E. Kuntz и H.-D. Kuntz1, они, вероятно, являются препаратами выбора, с помощью которых можно добиться значительного снижения выраженности жирового гепатоза различного происхождения.

Цель настоящего обзора состояла в оценке клинической эффективности ЭФЛ при НАЖБП. В обзор включены только те исследования, в которых были использованы «Эссенциале® форте Н», «Эссенциале® Н» или соответствующие препараты полиненасыщенного фосфатидилхолина (ПФХ) из Японии.

Фармакологическая терапия НАЖБП

Состав и механизм действия эссенциальных фосфолипидов

Под термином «эссенциальные фосфолипиды» понимают высокоочищенный экстракт соевых бобов со стандартизованным содержанием (3-sn-фосфатидил)холина – от 73–79 до 92–96%. Преобладающей молекулой фосфатидилхолина (ФХ) является 1,2-дилинолеоилфосфатидилхолин (дЛФХ) (см. рисунок)6. Такое высокое содержание дЛФХ является основным отличием ЭФЛ/ПФХ препарата «Эссенциале» от других препаратов на основе ЭФЛ и ФХ, поступающих с пищей и синтезируемых в организме.

молекулы ФХ являются структурно-функциональной единицей клеточных мембран, которые, образуя биполярный слой клеточной оболочки, обусловливают ее текучесть и биологическую активность. Эффективность ЭФЛ при НАЖБП обусловлена прежде всего мембраностабилизирующим эффектом, реализующимся благодаря способности дЛФХ встраиваться в нарушенные участки мембран, а также конкурентно замещать эндогенный ФХ. ЭФЛ снижают выраженность проявлений окислительного стресса, о чем косвенно свидетельствует уменьшение продукции провоспалительных цитокинов ^{7, 8}, а также повышают активность митохондрий и печеночной триглицеридлипазы ^{6, 7, 9}, подавляют фиброгенез и препятствуют апоптозу ^{6, 10, 11}.

Клиническая эффективность эссенциальных фосфолипидов при неалкогольной жировой болезни печени

Опубликованы результаты 17 клинических исследований, подтверждающие эффективность ЭФЛ при НАЖБП, 4 из них проведены до 2000 г.12–15, а 13 – после 2000 г.16, 17–19, 29. Проанализированы 9 простых открытых исследований12,14,16,19,20,22,28,29, 3 открытых контролируемых13,23,27 и 2 двойных слепых исследования15,17, 3 отдельных наблюдения24–26. дозы ЭФЛ варьировали от 0,9 до 1,8 г/сут, длительность их приема от 4 нед до 12мес, вбольшинстве исследований суточная доза составляла 1,8 г/сут при длительности лечения 3–6 мес. НАЖБП/НАСГ чаще коррелировала с ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, реже – с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца/атеросклеротическим кардиосклерозом. По опубликованным данным удалось провести анализ симптомов заболевания, биохимических показателей, результатов клинического обследования больных, сканирования и гистологического исследования ткани печени.

В первом клиническом исследовании, проведенном в Японии12, в котором участвовали 5 пациентов с НАЖБП и сопутствующим ожирением, эффективность комплексного лечения, включавшего ЛФК и прием ЭФЛ в суточной дозе 1,5 г, была доказана результатами томографии печени: коэффициент ослабления, отражающий плотность ткани печени, а значит, и содержание нейтрального жира в ней, увеличился с 27±18 до 54±8 единиц Хаунсфильда (HU), что указывало на уменьшение выраженности стеатоза.

M. Cairella и соавт.13 представили результаты двойного слепого плацебоконтролируемого исследования по изучению эффективности ЭФЛ при лечении гепатобилиарной дисфункции в суточной дозе 1,8 г в течение 3 мес. В исследуемую и контрольную группы были включены по 20 пациентов. Среднее значение индекса массы тела участников исследования составляло 35,34±4,89. У всех пациентов, получавших ЭФЛ, уровни общего билирубина, щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глютамилтранспептидазы (ГГтП) достигли нормальных значений, в контрольной группе они оставались повышенными у 15–35% пациентов. В исследуемой группе результаты Узи отчетливо улучшились у 14 и нормализовались у 6 из 20 пациентов, в то время как в контрольной группе только у 3 из 20 пациентов отмечена тенденция к улучшению. S. Koga и соавт.14 подтвердили необратимое улучшение ультразвуковой картины у 39 пациентов с жировым гепатозом и сопутствующим ожирением, леченных ЭФЛ. Положительная динамика ультразвуковой картины в виде уменьшения выраженности «просветления» ткани печени свидетельствовала о снижении ее эхогенности, что также подтверждали результаты обратной ЭхоКГ и ангиографии.

В 1988 г. было проведено рандомизированное плацебоконтролируемое исследование с участием пациентов с жировым гепатозом, ассоциированным с сахарным диабетом15. Продолжительность курса лечения составила 6 мес. В качестве основного метода лечения использовали диету (1200 ккал/день). Пациенты исследуемой группы (n=15) дополнительно получали 1,8 г ЭФЛ и 1,0–1,5 г толбутамида в день. В контрольную группу были включены 5 пациентов. Обследование пациентов в конце лечения показало существенное уменьшение выраженности гепатомегалии. При гистологическом исследовании биоптата печени были получены следующие результаты: у 4 из 15 пациентов отмечено полное исчезновение жировой инфильтрации, еще у 3 определялись лишь остаточные очаги жировой дистрофии. При этом из 14 пациентов, получавших плацебо (группа сравнения), у одного к концу лечения не обнаружено очагов воспалительной инфильтрации, однако именно у этого пациента установлено прогрессирование фиброза в цирроз. Еще у 3 пациентов выявлены очаги жировой инфильтрации. В течение всего исследования уровни трансаминаз и билирубина оставались в пределах нормы.

D. Yin и L. Kong16 доказали эффективность ЭФЛ в лечении диабетиндуцированного жирового гепатоза. Все 125 пациентов, участвовавших в исследовании, получали базовую терапию,включавшую стандартную диету, антидиабетические препараты, ЛФК. часть пациентов (n=60) дополнительно получали ЭФЛ в суточной дозе 1,8 г в течение 84 дней. Улучшение отмечено у 90,2% пациентов, получавших ЭФЛ, и только у 51% пациентов из контрольной группы (различия статистически достоверны). В группе ЭФЛ зарегистрирована положительная динамика активности АлАт, а также показателей липидного профиля: триглицеридов, общего холестерина, липопротеидов низкой и высокой плотности.

J.H. Li и соавт.17 в рандомизированном двойном слепом исследовании было доказано благоприятное влияние ЭФЛ в суточной дозе 1,8 г на биохимические показатели (общий холестерин, триглицириды, трансаминазы), сопровождавшееся положительной динамикой результатов Кт печени.

В настоящее время известно, что стеатоз печени развивается у 80% пациентов с хроническим гепатитом C [18]. В связи с этим особый интерес вызвал следующий факт: после 6 мес приема ЭФЛ в суточной дозе 1,8 г у больных хроническим гепатитом С, у которых были установлены противопоказания к приему α-интерферона, степень выраженности стеатоза уменьшалась19.

N. Dinakaran20 изучал эффективность ЭФЛ на 50 пациентах со стеатозом печени различной этиологии, за исключением обусловленного употреблением алкоголя в опасных дозах. У 55% пациентов выраженность симптомов отчетливо уменьшалась уже через 2 нед лечения, у 70% – через 6 нед и у всех пациентов – через 3 мес. В течение 8 нед уровень билирубина и трансаминаз возвращался к норме. Согласно результатам Узи, через 1 мес приема ЭФЛ в суточной дозе 0,9 г никаких изменений выраженности стеатоза не отмечено; через 2 мес улучшение разной степени выраженности выявлено у 14–20% больных, через 4 мес – у 19–46% и через 6 мес – у 71–87%. Положительная динамика выраженности стеатоза, по результатам гистологического исследования, наблюдалась у 83% больных, некротического воспаления – у 79%, фиброза – у 63%. Нормальная гистологическая картина установлена у 82% пациентов с жировым гепатозом и 73% с некротическим воспалением, обратное развитие фибротических изменений зарегистрировано у 38% больных. Ни у одного пациента не отмечено прогрессирования заболевания.

H. Ohbayashi в исследованиях на 1821 и 722 пациентах с НАСГ доказал, что постоянный прием ЭФЛ приводит к стойкому улучшению функционального состояния печени. Первое значимое снижение уровня трансаминаз отмечено через 4 нед приема и сохранялось все последующие 12 мес лечения21. Во втором исследовании на 7 больных была показана положительная динамика гистологической картины: через 6 мес проведения терапии у одного пациента установлено значительное улучшение, у 4 – уменьшение выраженности проявлений стеатоза и признаков воспаления, еще у одного – отсутствие динамики и только у одного пациента выявлено ухудшение морфологической картины по результатам гистологического исследования биоптата печени22.

Еще одно открытое исследование выполнено в 2004 г. на 30 пациентах с НАСГ23, которым назначали адекватную диету в соответствии с массой тела и сопутствующими заболеваниями, а также ЭФЛ в суточной дозе 1,8 г в течение 3 мес. У большинства больных наблюдались уменьшение выраженности проявлений асте- новегетативного синдрома (слабость, утомляемость, нарушение сна, раздражительность) и диспепсические расстройства (сухость во рту, привкус горечи по утрам). У всех пациентов исчезла субиктеричность склер, у некоторых сохранялись дискомфорт и чувство тяжести в правом подреберье, однако выраженность этих симптомов уменьшилась. Существенно снизились уровни трансаминаз и ГГтП. У 5 пациентов с исходно повышенным уровнем билирубина на фоне лечения он снизился до нормы. У 3 пациентов с изначально повышенным уровнем ЩФ зарегистрировано нормальное значение этого показателя, еще у 3 пациентов активность фермента снизилась. Отмечена тенденция к улучшению показателей как общего холестерина, так и липопротеидов высокой, низкой и очень низкой плотности. При Узи установлена равномерно повышенная эхогенность печени при небольшом увеличении ее размеров. Гепатомегалия отсутствовала у 14 из 20 пациентов, у которых она ранее была диагностирована.

Данные об эффективности ЭФЛ при НАЖБП также подтверждают два исследования, выполненные в 2006 и 2008 гг. Одно из них – открытое контролируемое исследование, в котором группу сравнения составили пациенты, получавшие растительный препарат «Gynostemma pentaphyllum»27. В другом исследовании изучали влияние терапии на качество жизни, болевой и диспепсический синдромы28. В обоих исследованиях выявлена более высокая эффективность ЭФЛ по сравнению с «Gynostemma pentaphyllum», оцененная по динамике клинических проявлений, печеночных проб, показателей липидного профиля (общий холестерин, триглицериды) и результатам Узи27. терапия ЭФЛ была эффективной в 93,3% наблюдений. Еще в одном исследовании оценивали эффективность лечения НАСГ смешанной этиологии29.

Последние исследования, проведенные Y.M. Stepanov и A.Y. Filippova28, A.O. Buyeverov и соавт.29, также подтверждают эффективность ЭФЛ при НАСГ28. Пациентам с НАСГ (n=27) в течение 10 дней внутривенно вводили раствор «Эссенциале® Н» по 10 мл (500 мг ЭФЛ) в день, а затем назначали «Эссенциале® форте Н» по 2 капсулы (600 мг ЭФЛ) 3 раза в день в течение 3 мес. из сопутствующей патологии у 11 пациентов диагностирован хронический некалькулезный холецистит, у 6 – холелитиаз, у 6 – сахарный диабет 2-го типа, у 4 – ожирение II–III степени. По окончании курса терапии выявлены положительная динамика выраженности болевого и диспепсического синдромов, значительное улучшение печеночных тестов (трансаминазы, ЩФ, общий билирубин, общий холестерин, альбумин), у 14 (73,6%) пациентов уменьшение выраженности стеатоза подтверждено результатами Узи. В открытом контролируемом исследовании, проведенном A. O. Buyeverov и соавт.29, 40 пациентов со стеатогепатитом смешанной формы (метаболический и алкогольный) в течение 6 мес получали метформин по 1,7 г в день. На фоне абстиненции пациенты соблюдали диету (уменьшение содержания жиров и углеводов в рационе) и регулярно выполняли физические упражнения, дополнительно 25 пациентов получали «Эссенциале® форте Н» в суточной дозе 1,8 г. Проведение курса лечения этим препаратом привело к статистически значимому снижению активности АсАт и ГГтП.

Заключение

Помимо соблюдения низкокалорийной диеты и режима физических нагрузок, лечение НАЖБП должно предусматривать устранение заболеваний, входящих в метаболический синдром, или способствующих его развитию. В настоящее время одним из медикаментозных методов терапии является назначение препаратов на основе ЭФЛ, применение которых при НАЖБП патогенетически обосновано, так как они оказывают мембраностабилизирующее, антиоксидантное и антифибротическое действие. Активный компонент дЛФХ оказывает благоприятное влияние на пластичность и функциональные свойства мембран гепатоцитов, нейтрализует свободные радикалы и таким образом уменьшает выраженность проявлений оксидативного стресса, препятствует апоптозу клеток. Кроме того, дЛФХ оказывает регулирующее влияние на жировой обмен, уменьшая проявления атерогенной дисипидемии. Он способствует уменьшению содержания провоспалительных цитокинов и гармонизирует процессы тканевого дыхания в митохондриях. Согласно результатам 17 представленных клинических исследований, ЭФЛ эффективно купируют субъективные симптомы НАЖБП, в том числе болевой и диспепсический синдромы, а также нормализует структуру ткани печени, что подтверждается уменьшением выраженности гепатомегалии, снижением «столба затухания» при Узи, а также результатами Кт и гистологического исследования биоптатов печени. таким образом, представленные данные убедительно доказывают, что применение лекарственных препаратов на основе ЭФЛ с высоким содержанием ПФХ, таких как «Эссенциале® форте Н», патогенетически обосновано, поскольку они способны активно противостоять жировому поражению печени различной этиологии.

Санофи не рекомендует использование своих препаратов любым способом, кроме как описанным в полной инструкции по медицинскому применению для вашей страны. Перед назначением препарата всегда обращайтесь к инструкции по применению для вашей страны.